Fue presidente de UCD de Guipúzcoa en 1977, miembro de la Diputación Foral de Guipúzcoa. En 1980 fue elegido parlamentario autonómico en el País Vasco, consejero del gobierno preautonómico de dicha comunida. Diputado vasco en 1982.

Mayor Oreja ocupó la Delegación del Gobierno en el País Vasco con el último gobierno de la UCD, al sustituir en dicho cargo a su tío, Marcelino Oreja.

Tras la debacle electoral de la UCD se presentó como candidato a lehendakari por la Coalición Popular en las elecciones vascas de 1984.

Actualmente es presidente del PP en el País Vasco. Sustituyó a Gregorio Ordoñez como candidato a la Alcaldía de San Sebastián cuando éste fue asesinado por ETA. Ha sido miembro del Cogreso de los Diputados en la primera, cuarta y sexta legislaturas.

Tras las elecciones del pasado mes de marzo José María Aznar le encargó la negociación con el Partido Nacionalista Vasco para llegar a un acuerdo para la investidura y gobernabilidad.

Dentro del partido es, desde la celebración del XII Congreso en enero de 1996, vicesecretario general del Partido Popular junto a Rodrigo Rato y Mariano Rajoy.