El número de genes específicos y exclusivos del ser humano es relativamente pequeño, mientras que el número de genes conservados y que se expresan en la corteza cerebral en distintas especies de mamíferos durante el desarrollo embrionario es mucho mayor. Una pregunta fundamental aún por resolver era cómo la expresión de estos genes tan conservados que guían el desarrollo de la corteza cerebral se ha regulado de forma tan diferente durante la evolución en distintas especies.

Estos investigadores descubrieron que, en especies con cerebros pequeños, como el ratón, la pérdida de la expresión, o “silenciamiento”, de 'MIR3607' durante la evolución condujo a una dramática disminución del tamaño de su corteza cerebral, que en última instancia determina el tamaño del cerebro. Además, su corteza cerebral se volvió lisa, frente a la de la mayoría de los mamíferos, que ha ido aumentado su superficie mediante circunvoluciones y surcos, a modo de un relieve de picos y valles.

Los mecanismos genéticos que subyacen a esta pérdida secundaria en la evolución del cerebro de los roedores eran completamente desconocidos hasta ahora. “Con nuestro trabajo mostramos que el microARN ‘MIR3607’ se expresa embrionariamente en la gran corteza cerebral de los primates y carnívoros, como el hurón, pero no en el ratón”, señaló Borrell.

Los microARNs (miARNs) son pequeños ARN que no dan lugar a proteínas, sino que regulan la expresión de otros genes, por lo que son esenciales durante el desarrollo embrionario. De hecho, la evolución de las distintas especies animales va en paralelo a la aparición de nuevos miARNs que han promovido la diversidad durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, a pesar de la capacidad de los miARNs para modular la expresión génica, sorprendentemente han recibido poca atención en el contexto de la evolución y expansión del cerebro.

“Con este trabajo hemos identificado a ‘MIR3607’ como un importante regulador de la cascada de señalización ‘Wnt/β-Catenina’, una vía con funciones clave en el desarrollo embrionario de la corteza cerebral porque regula procesos como la proliferación de las células madre y la diferenciación celular. Nuestros hallazgos encajan también con los descubrimientos recientes sobre la importancia de los miARNs en el desarrollo cortical temprano, regulando la amplificación de las células madre neurales y la homeostasis de la capa germinal de la que surgen”, explicó Borrell.

Desde el punto de vista evolutivo, estos resultados sugieren que “la pérdida de expresión de ‘MIR3607’ en el desarrollo de la corteza cerebral puede haber sido un factor clave para la reducción secundaria del tamaño del cerebro durante la evolución de los roedores. La ausencia de ‘MIR3607’ en la corteza cerebral embrionaria del ratón planteaba la cuestión clave y aún sin aclarar de cómo se regula su activación”, explicó Kaviya Chinnappa, investigadora predoctoral y primera autora de este trabajo.

La tendencia general de la evolución en mamíferos hacia la expansión y el plegamiento de la corteza cerebral se invirtió en algunos grupos de mamíferos, como los monos del nuevo mundo y, sobre todo, los roedores, y sus cerebros evolucionaron haciéndose más pequeños y lisos que los de sus antepasados. “Nuestros resultados identifican por primera vez que la pérdida de ‘MIR3607’ fue seleccionada durante la evolución de los mamíferos pequeños, para disminuir el tamaño de la corteza cerebral en los ratones”, destacó Borrell.

“Los microARNs suelen estar muy conservados entre especies animales. La semejanza de ‘MIR3607’ en el ser humano, macaco, hurón y ratón sugiere una funcionalidad conservada para este microARN en el cerebro del ratón. Por lo tanto, razonamos que, si volviéramos a expresar experimentalmente ‘MIR3607’ en el cerebro embrionario de ratón, podríamos arrojar luz sobre su papel durante el desarrollo cortical”, explicó Chinnappa.

La expresión artificial de ‘MIR3607’ a partir de un vector de ADN desarrollado por el grupo del doctor Borrell en la corteza cerebral de embriones de ratón permitió averiguar que la expresión de este miARN es en sí misma suficiente para promover la expansión de la zona ventricular del cerebro, la capa donde nacen las células madre que generan las neuronas.