Para entender la importancia del trabajo, desarrollado en colaboración con un grupo de investigación de la Universidad de Sussex (Reino Unido) y que se publica en ‘Science Advances’, los investigadores explican en un comunicado que en el interior de las células, las proteínas se asocian en grandes complejos “que cooperan para llevar a cabo funciones específicas”.

“Muchas investigaciones del cáncer se centran en encontrar inhibidores para algunos de estos complejos proteicos, como son las quinasas mTOR y ATR o la enzima telomerasa, que están sobreactivadas en los tumores. Existen unas proteínas cuya función es construir estos complejos (las llamadas chaperonas y co-chaperonas) y la inhibición de este proceso de ensamblaje se está estudiando como estrategia contra el cáncer. Las evidencias actuales sugieren el potencial terapéutico de RUVBL1-RUVBL2, el motor energético de la co-chaperona R2TP, en el tratamiento contra el cáncer”, exponen.

El Grupo del CNIO ya había utilizado la criomicroscopía electrónica para observar la estructura a alta resolución de R2TP, y observaron que la co-chaperona está diseñada para poner en contacto a otra chaperona con las proteínas cobre las que debe actuar. La pregunta que les surgía era: “¿cómo se utiliza entonces la energía necesaria para el ensamblaje de complejos proteicos?”.

La crio-microscopía electrónica permitió despejar esta incógnita: “Hemos detectado una región de la proteína RUVBL2 que funciona a modo de puerta que se abre para permitir el acceso del ATP y ADP a la proteína, y con ello la liberación de la energía contenida en el ATP”, explica el jefe del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del CNIO, Óscar Llorca. “La llave que regula la apertura de esta puerta es la interacción de la ATPasa RUVBL2 con un componente de R2TP necesario para el ensamblaje de mTOR”.

El estudio de la estructura y dinámica de proteínas -aquel que analiza cómo interactúan las proteínas entre sí para llevar a cabo todas las funciones biológicas en las que están implicadas- siempre ha mostrado “una gran dificultad”, tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales.

Profundizar en el funcionamiento de los procesos que determinan si se construyen o no ciertas moléculas fundamentales en cáncer, puede ayudar a encontrar “nuevas estrategias terapéuticas” basadas en la inhibición del ensamblaje de proteínas, según indican los investigadores.

“En este artículo hemos descubierto que RUVBL2 dispone de una compuerta para controlar el acceso del ATP al centro catalítico donde su energía es utilizada. Observamos además que la apertura de esta compuerta está controlada por moléculas necesarias para el ensamblaje de mTOR, acoplando la activación del motor al momento en que la energía es necesaria. Pero aún no sabemos en qué se emplea exactamente esa energía. En próximos estudios investigaremos para qué es necesario exactamente este gasto de energía a nivel molecular”, dice Llorca.