En un sólo volumen se incluyen más de 100.000 definiciones y locuciones del español actual y unos 25.000 términos enciclopédicos, con más de 2.500 fotografías, dibujos, esquemas y diagramas.

Su contenido se divide en una parte léxic y otra enciclopédica. La primera presenta los términos del idioma español moderno y en uso, incluidos los vocablos que se utilizan en los medios de comunicación, obras literarias, libros especializados y en el habla corriente, tanto familiar como culta.

Los responsables de esta obra han tenido presentes todos los americanismos más generales, de alta incidencia en determinados grupos de países o en uno en concreto, con la indicación de los lugares o áreas en que se emplean.

Además de la voz o lem, se incluye en cada registro una abreviatura de la categoría gramatical, definiciones de las distintas acepciones colocadas por orden de importancia de uso, expresiones compuestas y familias de palabras derivadas.

La parte enciclopédica incluye todos los conceptos que, según los autores, "forman parte del bagaje cultural y científico de nuestros días", con especial atención a los campos de ciencias naturales y físicas, la informática, la ecología, la salud, el medio ambiente y la tecnología.

En odos los casos se ofrece una información básica y concisa, con desarrollo más amplio en términos de especial relevancia. También presta especial atención a las biografías de personajes que han destacado en los más diversos campos y reseñas de personajes de la actualidad que han cobrado relieve y no suelen estar incluidos en las enciclopedias tradicionales.

Los registros referentes a países incluyen los últimos cambios geopolíticos registrados en el mundo, como el desmembramiento de la Unión Soviéticala separación de algunas repúblicas de la antigua Yugoslavia, ya reconocidos por la comunidad internacional.

Los responsables del Diccionario Enciclopédico Santillana resaltan la utilidad que éste supondrá para el consultante que necesite encontrar información asequible sobre temas variados y no disponga del tiempo o la especialización para un estudio más detenido.

Un amplio equipo de lexicólogos, lingüistas, redactores y expertos en las distintas materias se ha dedicado durante cinco años a la laboración de los originales, bajo la supervisión de asesores especializados y un equipo de documentalistas ha buscado las fuentes y datos.