Lillehei fue el creador de vaias técnicas de cirugía cardíaca en la década de los 50, cuando era profesor de Cirugía en la Universidad de Minnesota. Desde 1967 y durante varios años, fue director del Departamento de Cirugía del Centro Médico Cornell, de Nueva York.

El cirujano hizo historia el 2 de septiembre de 1952, fecha en la que intervino a un paciente, por primera vez, a corazón abierto: se trataba de una niña de 5 años y la operación fue un éxito que entró a formar parte de los anales de la medicina. Hasta ese año, ese tip de intervenciones quirúrgicas no eran posibles porque los médicos no contaban todavía con la posibilidad de detener la circulación sanguínea de manera segura para poder operar dentro del corazón.

En esa primera intervención de Lillehei, su equipo trabajó durante 19 horas para rebajar la temperatura corporal de la joven paciente, envolviendo su cuerpo en mantas especiales impregnadas de una solución fría de alcohol. Finalmente, así lograron interrumpir el flujo de sangre en su cuerpo durante un lapso e tiempo de cinco minutos y medio, lo suficiente para poder realizar la maniobra quirúrgica que se requería.

En una reunión que Lillehie mantuvo con esta primera paciente, ya en 1987, manifestó que, según sus datos, hasta la fecha se habían realizado unas 500.000 operaciones a corazón abierto en todo el mundo.