Según informó el CSIC en una nota de prensa, estos antivirales actúan bloqueando la entrada del virus a la célula huésped mediante su interacción con la proteína ‘spike’ (proteína S). El trabajo, fruto de la colaboración interdisciplinar de los autores en el marco de la PTI+ Salud Global, se publicó en la revista ‘Journal of Medicinal Chemistry’.

En las etapas iniciales del ciclo replicativo del SARS-CoV-2 se produce la interacción entre la proteína S viral y el receptor primario de la célula huésped, la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), seguido de la interiorización del virus. Estudios anteriores realizados por investigadores del IQM-CSIC indicaron que los derivados del triptófano (un aminoácido esencial) son buenos candidatos para utilizarse como antivirales, ya que presentan la capacidad de inhibir la entrada de diferentes virus y tienen baja citotoxicidad.

ESTUDIO

En este estudio se realizaron ensayos de cribado a partir de una colección de distintos derivados multivalentes del triptófano, con posible actividad antiviral. Mediante el uso de pseudopartículas del virus de la estomatitis vesicular (VSV), capaces de expresar la proteína S del SARS-CoV-2, se evaluó la interacción de los compuestos de la colección con la proteína ‘spike’ vírica.

Tras dicho proceso de cribado, los científicos identificaron un compuesto 'hit', molécula con la actividad farmacológica buscada, que fue objeto de estudio y optimización, obteniéndose un trímero de tiofeniltriptófano C‑2, activo y útil para estudios clínicos más avanzados. Entre los estudios a los que se sometió a este compuesto, se incluye la validación de la actividad antiviral frente al SARS-CoV-2 genuino. Además, otros análisis con Thermofluor y termoforesis a microescala demostraron la interacción de estos compuestos con el dominio de unión al receptor RBD de la proteína S, impidiendo la interacción con ACE2.

Por último, los investigadores emplearon criomicroscopía electrónica de alta resolución para caracterizar la estructura de la proteína S en presencia y ausencia del compuesto hit ensayado, lo que contribuyó a esclarecer el mecanismo de acción de esta nueva clase de compuestos antivirales.