En concreto, según explicó este martes el CNIO en una nota, las células pluripotentes pueden dar lugar a todas las células del cuerpo, un poder que los investigadores ansían controlar porque abre la puerta desde a la medicina regenerativa hasta al cultivo de órganos para trasplantes. Pero la pluripotencia es todavía una ‘caja negra’ para la ciencia, regida por señales genéticas (expresión de los genes) y epigenéticas (marcas bioquímicas que controlan la expresión de los genes a modo de interruptores) desconocidas.

El Grupo de Telómeros y Telomerasa, que dirige Maria Blasco en el CNIO, ha desvelado una de esas señales epigenéticas, tras una labor detectivesca iniciada hace casi una década.

Es una pieza del rompecabezas que explica la potente conexión observada entre el fenómeno de la pluripotencia y los telómeros -estructuras protectoras en el extremo de los cromosomas-, una especie de ‘efecto mariposa’ en el que una proteína que solo está presente en los telómeros muestra una acción global sobre todo el genoma. Este ‘efecto mariposa’ es esencial para iniciar y mantener la pluripotencia.

El ADN de los telómeros ordena la producción de unas largas moléculas de RNA llamadas ‘Terra’. Lo que han descubierto los investigadores del CNIO es que los ‘Terra’ actúan sobre genes clave para la pluripotencia a través de las proteínas Polycomb, controladoras de los programas que determinan el destino de las células en las primeras fases embrionarias a través de depositar una marca bioquímica en los genes. Y, a su vez, el ‘interruptor’ para regular a ‘Terra’ es una proteína que solo está en los telómeros, la proteína TRF1, uno de los componentes del complejo protector de los telómeros llamado shelterina. El nuevo resultado se publica esta semana en la revista ‘eLife’.

El CNIO añade en su nota que desde hace unos quince años se sabe cómo devolver a las células el poder de la pluripotencia actuando sobre determinados genes. Sin embargo, los investigadores advertían que esa receta no funcionaba si el gen TRF1 estaba apagado. Además, TRF1 era uno de los que más se activaba cuando se inducía la pluripotencia. Estos hechos intrigaban a los investigadores, que se cuestionaban por qué se activaba tanto el gen TRF1, y mediante qué mecanismo, un gen que solo está en los telómeros es esencial para la pluripotencia.

“No entendíamos cómo un gen que se ocupa del mantenimiento de los telómeros tiene tanto efecto sobre un proceso global como la pluripotencia”, asegura Maria Blasco.

ANALIZAR CAMBIOS

Para aclararlo optaron por llevar a cabo una búsqueda no dirigida, analizando los cambios en la expresión de todo el genoma cuando se impedía la expresión de TRF1 -algo así como lanzar a ciegas una gran red para ver qué hay en el mar-. “Vimos que TRF1 tenía un efecto brutal, pero muy organizado”, explica Blasco.

De los numerosos genes que veían alterada su expresión, más del 80% tenían relación directa con el fenómeno de la pluripotencia. Los investigadores observaron además que muchos de estos genes estaban regulados por Polycomb, un complejo de proteínas muy importante en los estadios iniciales del desarrollo embrionario y que regula que las células se vayan especializando en los distintos tipos celulares de un cuerpo adulto.

Pero seguían sin entender cómo se producía el vínculo entre Polycomb y TRF1. El año pasado, no obstante, el Grupo de Blasco había descubierto que las moléculas ‘Terra’ que se producen en los telómeros ‘hablan’ con Polycomb, y juntas intervienen en la construcción misma de la estructura del telómero.

Los investigadores decidieron analizar la interacción de ‘Terra’ con todo el genoma, y en efecto descubrieron que ‘Terra’ se pegaba a los mismos genes regulados por Polycomb, sugiriendo que ‘Terra’ era el eslabón entre TRF1 y la pluripotencia.

TRF1 “ejerce un efecto mariposa sobre la transcripción en las células pluripotentes, alterando el paisaje epigenético de estas células”, mediante un “novedoso mecanismo” que implica cambios en la actuación de Polycomb a través de ‘Terra’, escriben los investigadores en ‘eLife’.

Como explica Rosa Marión, primera autora del trabajo, “estos hallazgos nos explican el hecho de que TRF1 sea esencial para la reprogramación de las células especializadas, y para mantener la pluripotencia”.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, World Cancer Research y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.